Op 17 januari 2020 hield prof dr Judith Homberg haar inaugurele rede voor haar leerstoel Translational Neuroscience. Door biologische mechanismes te bestuderen in ratten liet zij zien dat we steeds meer kunnen leren over hoe het biologisch mechanisme achter hoogsensitiviteit werkt.

Met toestemming van Judith Homberg beschrijf ik enkele van de belangrijkste resultaten uit recente dieronderzoeken die zij noemde in haar rede en verbind ik er voorzichtige conclusies aan over Hoogsensitiviteit.

 

Verschillen

Theoretisch biologen concluderen dat een populatie dieren of mensen te onderscheiden is in twee groepen die beide essentieel zijn voor de overleving van de soort:

1. Soortgenoten die gevoelig zijn voor stimuli uit de omgeving en behoedzaam op nieuwe situaties af gaan;
2. Soortgenoten die zich meer risicovol en impulsief gedragen en minder gevoelig zijn voor hun omgeving.

 

Je aanpassen aan de omgeving, het belangrijkste onderscheid tussen de twee groepen, wordt beïnvloed door de neurotransmitter serotonine. Het bestuderen van verschillen tussen de groepen type A (de gevoelige groep, die je de hoogsensitieven kunt noemen) en type B (de minder gevoelige groep) kan daarom verhelderd worden door de verschillen ten aanzien van deze neurotransmitter te bestuderen.

Specifiek gaat het om variatie in het gen dat codeert voor de serotonine transporter (5-HTT). Deze variatie wordt ook wel 5-HTTLPR genoemd. De 5-HTT regelt de heropname van serotonine nadat het door een zenuwcel is afgegeven om een boodschap over te brengen naar een andere zenuwcel. Elk persoon heeft van 5-HTTLPR twee allelen, een korte of een lange variant. Op die manier ontstaan er drie combinaties: kort/kort, kort/lang en lang/lang. Ongeveer 20% van de mensen heeft twee korte allelen en verondersteld wordt dat dit duidt op hoogsensitiviteit.

 

Voorzichtig

Homberg en haar collega’s bestuderen ratten die een vergelijkbaar serotonine-vervoer hebben als mensen met twee korte allelen, de zogenaamde ‘5-HTT knock-out (KO) ratten’ en vergelijken ze met de controle ratten zonder gen mutatie (Homberg, 2007).

Uit een nieuwe studie van Garcia, et.al. (submitted) blijkt bijvoorbeeld dat de KO-rat veel voorzichtiger is dan de controle rat als hij zijn omgeving moet verkennen. Voor het onderzoek werden de ratten op een bouwwerk met twee dichte en twee open armen geplaatst (die met elkaar een plus vormden; de zogenoemde Elevated Plus Maze). De open armen zijn gevaarlijker om je op te begeven als prooidier. Op jonge leeftijd zie je geen verschil tussen de ratten, maar de adolescente en de volwassen KO-ratten besteden significant minder tijd op de open armen.

 

 

 

 

Afbeelding: Elevated Plus Maze; bron: Homberg, oratie.

 

Vertaald naar mensen zou je kunnen zeggen dat HSP hun omgeving voorzichtiger verkennen om gevaar te voorkomen. Voor de mens zijn dat niet alleen fysiek bedreigende situaties, maar zeker ook sociaal bedreigende situaties, zoals bijvoorbeeld een bedrijfsborrel of een familiefeest waar afwijzing of uitsluiting kan plaatsvinden.

 

Sociaal afwachtend

Die sociale situaties zijn ook bij ratten onderzocht. In onderzoek van Kroeze et.al, 2016, is gekeken hoe KO ratten spelen. Ze bleken veel minder vaak speelgedrag te vertonen en waren ook minder vaak agressief in vergelijking met de controle ratten. De jonge KO ratjes zijn dus al vroeg voorzichtig in sociale situaties. Vergelijkbaar met hoe afwachtend hoogsensitieve kinderen kunnen zijn in nieuwe sociale situaties.

Dit terughoudende gedrag is nuttig omdat het voorkomt dat je opeens in een gevaarlijke situatie beland. Mocht dat toch een keer gebeuren dan onthouden hoogsensitieve mensen dat beter, zodat ze die ervaring ook weer kunnen gebruiken voor de volgende keer.

 

Intensere reactie op mogelijk gevaar

Interessant onderzoek uit de leerstoel van Homberg dat inzicht hierin geeft is van Nonkes en Schipper (Nonkes, et.al. 2012, Schipper et.al, 2018 en 2019).

Hierin gaven ze ratten vijf keer een milde, niet pijnlijke elektrische schok terwijl er een toon klonk. Dit is een variant op de bekende fear-conditioning proeven. Na verloop van tijd weten de dieren (of mensen) dat een toon een schok voorspelt. In deze proef werd 24 uur later weer een toon gepresenteerd, maar dan zonder schok. Alle dieren vertonen bij het horen van de toon bevriezingsgedrag; ze zijn gespannen en zitten doodstil.

Ditzelfde onderzoek is door Schipper et.al, (2019) bij rat én mens gedaan. De deelnemende mensen kregen een schok via hun vinger en voorspellende cues op een beeldscherm. De bevries-reactie werd gemeten via huidgeleiding en de hartslag. Zowel de KO ratten als de mensen met de kort/kort variant van 5-HTTLPR kregen een lagere hartslag als de schokvoorspellende cue werd vertoond. De lagere hartslag kan gezien worden als een bevriezingsreactie, en is dus sterker bij HSP dan bij niet-hoogsensitieve personen als er een signaal wordt waargenomen dat in het verleden op gevaar duidde.

Het onderzoek bij ratten van Nonkes en Schipper ging verder. Na een aantal keer de toon te hebben gehoord zonder de schok, leren de dieren het bevriezingsgedrag weer af. Uit de resultaten bleek echter dat de KO-ratten veel langer nodig hebben om dat af te leren. Ze bleven dus angstig reageren op de toon, terwijl al ettelijke keren was gebleken dat er geen schok volgde.

Mogelijk kunnen we hieruit concluderen dat angstige gebeurtenissen, en helemaal traumatische ervaringen, veel effect hebben op HSP. Bovendien lijkt het dus langduriger effect te hebben. Als ze elementen uit een gebeurtenis herbeleven wordt mogelijk direct hun stress-reactie weer geactiveerd; bevriezen, vechten of vluchten.

 

Stress; nut en nadeel

Dit klinkt als een groot nadeel. Langdurig terugkerende stress terwijl er geen echt gevaar meer is, is niet gezond en het kan uitmonden in PTSS (post-traumatische stress stoornis). Stress is echter ook nuttig omdat het ons helpt om in actie te komen. Door de stresshormonen kunnen we tegen de bedreiging vechten of ervan vluchten.

Dat voordeel bleek ook uit onderzoek. De KO ratten reageerden vaker actief op de toon in een variant van het experiment. De ratten kregen de mogelijkheid te vluchten van de schok door hun neus in een gat te steken. De KO ratten deden dat vaker dan de controle ratten. Het hogere stressniveau gaf hen kennelijk ook het vermogen effectief te reageren. Je zou kunnen concluderen dat HSP alerter zijn op gevaar én alerter op de mogelijkheden eraan te ontsnappen.

 

Dol op beloning

 

Als KO ratten sterker reageren op gevaar, reageren ze dan ook sterker op beloningen? Dat blijkt inderdaad het geval te zijn. Uit onderzoek van Homberg et al., 2008, Nonkes et al 2011, 2013, Verheij et al 2018 en Karel et al 2019 blijkt dat KO ratten meer gericht zijn op beloningen. Die beloning had de vorm van suiker of cocaïne. De ratten konden die zelf toedienen door op een pedaal te drukken. De KO ratten drukten significant vaker op het pedaal om bij hun beloning te komen.

Uit onderzoek van Nonkes, et al, 2011, blijkt bovendien dat KO ratten ook sneller kunnen switchen in hun gedrag. Eerst werd de ratten geleerd dat een wit lampje een beloning betekende en een geel lampje niets. Na verschillende keren dit patroon te hebben ervaren leerden ze steeds effectiever te reageren op de beloning.

 

Bron: Homberg, 2019 presentatie ter gelegenheid van “Het Hoogsensitieve Brein”.

Daarna werd het omgedraaid en kwam de beloning bij het gele lampje. De KO ratten leerden significant sneller om op die nieuwe situatie te reageren (het sterretje in de afbeelding duidt op een significant verschil in reactie vanaf de vijfde keer dat het nieuwe patroon van geel lampje met beloning wordt aangeboden).

 

Bron: Nonkes et al , 2011. Het witte rondje staat voor de gewone rat, het zwarte rondje voor de KO rat, oftewel de hoogsensitieve.

 

Ook dit heeft weer twee kanten. Aan de ene kant is het een goede overlevingsstrategie om gericht te zijn op beloningen, terwijl het aan de andere kant ook door kan slaan in een verslaving. Hoewel het nog verder onderzocht zou moeten worden, zou dit erop kunnen duiden dat HSP meer verslavingsgevoelig zijn.

 

Gevaar én beloning

HSP zijn dus zeer gevoelig voor hun omgeving. Ze reageren sterker op bedreigende situaties en ze zijn meer gericht op beloningen. Hiervan kan mogelijk in hulpverlening gebruik worden gemaakt. De stress van een angstige situatie blijkt bovendien omlaag te kunnen worden gebracht door een positieve stimulus. Dus een beloning helpt bij het verlagen van angst.

Onderzoek van Nonkes et al, 2012 laat dit zien bij ratten. De ratten leerden eerst allemaal dat een geel lampje een schok voorspelde en een groen lampje suiker. Zoals bekend ervoeren de KO ratten meer bevriezingsgedrag toen vervolgens alleen het gele lampje aan ging zonder de schok. In de tweede groep kregen de ratten echter zowel het gele als het groene lampje te zien. De KO ratten lieten in die situatie veel minder gespannen gedrag zien. Door het toevoegen van het beloningslampje nam het bevriezingsgedrag dus af. In de controlegroep was er geen verschil te zien in bevriezingsgedrag tussen alleen het gele lampje of beide lampjes.

 

Bron: Nonkes et al, 2012. Groep 1 kreeg alleen een geel lampje, groep 2 kreeg beide lampjes te zien. Zwart zijn de gewone ratten, wit zijn de KO ratten. Te zien is dat de stressreactie bij KO ratten lager is als ook de beloningscue (het groene lampje) wordt ingezet.

 

Omgevingsgevoelig

De definitie van Hoogsensitiviteit is: een eigenschap met verhoogd bewustzijn van subtiele details in je omgeving, diepgaand verwerken van informatie met een intensere reactie (in stress en emoties) tot gevolg.

Wat het dieronderzoek van de vakgroep van Homberg laat zien is de gevoeligheid voor de omgeving die de eigenschap hoogsensitiviteit met zich meebrengt. Hoogsensitieve personen zijn zeer alert op gevaar, maar ook op de mogelijkheden erop te reageren. Bovendien zijn ze sterker gericht op beloningen en op manieren om die snel te krijgen.

Positief

Uit onderzoek onder mensen weten we dat hoogsensitieve mensen in negatieve omstandigheden veel klachten ervaren. Hun sterkere stressreactie die vaker wordt getriggerd omdat ze sneller gevaar (denken te) zien, kan tot allerlei stressgerelateerde ziektes leiden, variërend van depressie, burnout tot chronische vermoeidheid of lichamelijke klachten.

Hoogsensitieve personen die echter een ondersteunende omgeving hebben gehad of weten te creëren, blijken te floreren. Dan is hun gerichtheid op de omgeving met zijn gevaar en beloningen juist een voordeel omdat het helpt adequaat te reageren.

 

Esther Bergsma is initiator van Hoogsensitief.NL. Ze schreef onder andere “Het Hoogsensitieve Brein“, waarin zij wetenschappelijke inzichten over Hoogsensitiviteit helder vertaalt naar de dagelijkse praktijk. Wil je op de hoogte blijven van de nieuwste inzichten, schrijf je dan in voor de nieuwsbrief voor Professionals elders op deze pagina.

 

Literatuurlijst

Calabrese, F.; Guidotti, G.; Middelman, A.; Racagni, G.; Homberg, J.; Riva, M.A. Lack of Serotonin Transporter Alters BDNF Expression in the Rat Brain During Early Postnatal Development. Mol. Neurobiol. 2013, 48, 244–256

Homberg, J.R.; Schubert, D.; Gaspar, P. New perspectives on the neurodevelopmental effects of SSRIs. Trends Pharmacol. Sci. 2010, 31, 60–65.

Homberg, J.R.; Lesch, K.-P. Looking on the Bright Side of Serotonin Transporter Gene Variation. Biol.Psychiatry 2011, 69, 513–519

Karel, P.; Calabrese, F.; Riva, M.; Brivio, P.; van der Veen, B.; Reneman, L.; Verheij, M.; Homberg, J.d-Cycloserine enhanced extinction of cocaine-induced conditioned place preference is attenuated in serotonin transporter knockout rats. Addict. Biol. 2018, 23, 120–129.

Kroeze, Y., Dirven, B., Janssen, S., Kröhnke, M., Barte, R. M., Middelman, A., … & Homberg, J. R. (2016). Perinatal reduction of functional serotonin transporters results in developmental delay. Neuropharmacology, 109, 96-111.

Miceli, S.; Kasri, N.N.; Joosten, J.; Huang, C.; Kepser, L.; Proville, R.; Selten, M.M.; Van Eijs, F.; Azarfar, A.; Homberg, J.R.; et al. Reduced Inhibition within Layer IV of Sert Knockout Rat Barrel Cortex is Associated with Faster Sensory Integration. Cereb. Cortex 2017, 27, 933–949

Molteni, R.; Cattaneo, A.; Calabrese, F.; Macchi, F.; Olivier, J.D.; Racagni, G.; Ellenbroek, B.A.; Gennarelli, M.; Riva, M.A. Reduced function of the serotonin transporter is associated with decreased expression of BDNF in rodents as well as in humans. Neurobiol. Dis. 2010, 37, 747–755.

Nonkes, L.J.; De Pooter, M.; Homberg, J.R. Behavioural therapy based on distraction alleviates impaired fear extinction in male serotonin transporter knockout rats. J. Psychiatry Neurosci. 2012, 37, 224–230

Nonkes, L.J.; Tomson, K.; Mærtin, A.; Dederen, J.; Maes, J.R.; Homberg, J. Orbitofrontal cortex and amygdalar over-activity is associated with an inability to use the value of expected outcomes to guide behaviour in serotonin transporter knockout rats. Neurobiol. Learn. Mem. 2010, 94, 65–72.

Nonkes, L. J., van de Vondervoort, I. I., de Leeuw, M. J., Wijlaars, L. P., Maes, J. H., & Homberg, J. R. (2012). Serotonin transporter knockout rats show improved strategy set-shifting and reduced latent inhibition. Learning & memory, 19(5), 190-193.

Nonkes, L. J., de Pooter, M., & Homberg, J. R. (2012). Behavioural therapy based on distraction alleviates impaired fear extinction in male serotonin transporter knockout rats. Journal of psychiatry & neuroscience: JPN, 37(4), 224.

Nonkes, L. J., Maes, J. H., & Homberg, J. R. (2013). Improved cognitive flexibility in serotonin transporter knockout rats is unchanged following chronic cocaine self‐administration. Addiction biology, 18(3), 434-440.

Nonkes, L. J., Van Bussel, I. P., Verheij, M. M., & Homberg, J. R. (2011). The interplay between brain 5-hydroxytryptamine levels and cocaine addiction. Behavioural pharmacology, 22(8), 723-738.

Shan, L.; Guo, H.-Y.; Heuvel, C.N.A.M.V.D.; Van Heerikhuize, J.; Homberg, J.R. Impaired fear extinction in serotonin transporter knockout rats is associated with increased 5-hydroxymethylcytosine in the amygdala. CNS Neurosci. Ther. 2018, 24, 810–819.

Shan, L., Schipper, P., Nonkes, L. J., & Homberg, J. R. (2014). Impaired fear extinction as displayed by serotonin transporter knockout rats housed in open cages is disrupted by IVC cage housing. PLoS One, 9(3).

Schipper, P.; Kiliaan, A.J.; Homberg, J.R. A mixed polyunsaturated fatty acid diet normalizes hippocampal neurogenesis and reduces anxiety in serotonin transporter knockout rats. Behav. Pharmacol. 2011, 22, 324–334

Schipper, P., Nonkes, L. J., Karel, P., Kiliaan, A. J., & Homberg, J. R. (2011). Serotonin transporter genotype x construction stress interaction in rats. Behavioural brain research, 223(1), 169-175.

Schipper, P., Henckens, M. J., Borghans, B., Hiemstra, M., Kozicz, T., & Homberg, J. R. (2017). Prior fear conditioning does not impede enhanced active avoidance in serotonin transporter knockout rats. Behavioural brain research, 326, 77-86.

Schipper, P., Brivio, P., De Leest, D., Madder, L., Asrar, B., Rebuglio, F., … & Henckens, M. J. (2019). Impaired Fear Extinction Recall in Serotonin Transporter Knockout Rats Is Transiently Alleviated during Adolescence. Brain sciences, 9(5), 118.

Schipper, P., Henckens, M. J., Lopresto, D., Kozicz, T., & Homberg, J. R. (2018). Acute inescapable stress alleviates fear extinction recall deficits caused by serotonin transporter abolishment. Behavioural brain research, 346, 16-20.